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Ukrain è il primo e unico farmaco anticancro che si accumula nelle cellule tumorali nei minuti successivi alla somministrazione. Inducendo le cellule tumorali all’apoptosi, questo farmaco ha un effetto tossico soltanto sulle cellule cancerogene, lasciando illese, a differenza della chemioterapia, le cellule sane, se somministrato al giusto dosaggio terapeutico.
Grazie alle sue proprietà antiangiogeniche, l’Ukrain incapsula i tumori, rendendoli più accessibili in fase di intervento chirurgico.
Il meccanismo di azione di Ukrain è totalmente diverso da quello di qualsiasi altro medicinale. In breve, Ukrain induce l’apoptosi delle cellule cancerogene inibendo la polimerizzazione della tubulina; questo determina un arresto nella crescita cellulare nella fase G2M. Questo meccanismo è nettamente differente da quello della gemcitabina (un analogo della pirimidina: invece della citidina, nella spirale del DNA si forma gemcitabina trifosfato e la sintesi del DNA si arresta) e da quello dell’erlotinib (che è un inibitore selettivo della tirosina chinasi: la crescita cellulare viene arrestata bloccando la trasmissione dei segnali di crescita attraverso il recettore del fattore di crescita epidermico umano). L’Ukrain presenta quindi un meccanismo di azione innovativo, diverso dall’azione di questi due prodotti medicinali.
Inoltre questo preparato ha un effetto immunomodulante, ovvero che migliora le condizioni generali del paziente, non solo prolungandone la vita, ma favorendo anche in molti casi una ripresa.
Grazie all’indice terapeutico (rapporto tra la dose terapeutica e quella tossica) di 1250 – rispetto al TI di 1,4-1,8 dei comuni citostatici – l’intervallo di dosaggio che ha avuto effetti tossici sulle cellule tumorali non ha avuto effetti nocivi sull’organismo del paziente. Probabilmente questo è anche il motivo per cui Ukrain non causa necrosi anche se somministrato per via intramuscolare. Questa caratteristica unica è stata confermata da numerosi studi eseguiti da ricercatori di vari paesi con, in totale, 16 linee cellulari maligne e 9 normali:
• Hohenwarter et al, 1992: linee cellulari di osteosarcoma e melanoma umano; cellule endoteliali umane di vene ombelicali
• Cordes et al, 2002: linee cellulari tumorali umane MDA-MB-231 (seno), PA-TU-8902 (pancreas), CCL-221 (colorettali), U-138MG (glioblastoma); cellule fibroblastiche cutanee e polmonari umane HSF1, HSF2 e CCD32-LU.
• Roublevskaia et al, 2000 (Ricerca anticancro): linee cellulari di carcinoma ME180 e A431; cheratinociti normali umani HaCaT.
• Gagliano et al, 2007: linee cellulari MI di glioblastoma T60, T63 e glioblastoma.
• Habermehl et al, 2006: cellule Jurkat A3 linfoma T, Jurkat che esprimono caspase-9 DN, Jurkat caspase-8 e FADD negative, Jurkat A3 resistenti a CD95/TRAIL, e Jurkat che sovraesprimono Bcl-2; cellule Jurkat J16 di controllo, cellule Jurkat che esprimono cFLIP-L.
• Panzer et al, 1998: carcinoma cervicale umano HeLa e Hs27 (fibroblasti del prepuzio umano), WHCO5 (cancro squamoso dell’esofago); Graham 293 (rene embrionale umano trasformato) e Vero (rene di scimmia verde africana trasformato).
Gli effetti di Ukrain sono stati studiati approfonditamente da 229 scienziati di 22 paesi in 58 istituti di ricerca e università. È stato dimostrato che questo agente inibisce la polimerizzazione della tubulina (Panzer 1998, Ramadani 2000), determinando l’arresto del ciclo cellulare nelle cellule cancerogene in fase G2/M con up-regulation di ciclina CDK1 e CDK2 (Roublevskaia et al, 2000) con induzione di apoptosi selettiva nelle cellule tumorali (Lanvers-Kaminsky et al, 2006) tramite attivazione di caspasi mitocondriali (Habermehl et al, 2006) nel percorso intrinseco di morte della cellula (Mendoza et al, 2006). Ukrain ha anche determinato la down-regulation dell’espressione di metalloproteinasi (Gagliano et al, 2006).
Numerosi studi preclinici hanno dimostrato l'efficacia di Ukrain su varie linee cellulari cancerogene umane, incluse linee cellulari resistenti a cisplatino. Uno tra i più importanti di questi studi è la ricerca eseguita al National Cancer Institute (Bethesda, Maryland, USA), dove Ukrain è stato testato su pannello di screening con 60 linee cellulari di otto diversi tipi di cancro umano, dimostrando la propria tossicità nei confronti di tutte le linee cellulari maligne di tumore solido testate. I comuni farmaci antitumorali hanno un effetto tossico sia sulle cellule cancerogene sia su quelle sane, e vengono quindi detti citostatici; Ukrain, al contrario, ha un effetto tossico solo sulle cellule cancerogene, ed è quindi un farmaco a effetto citolitico delle cellule maligne.
Questi risultati preclinici sono poi stati confermati da studi clinici randomizzati e controllati e da numerosi casi di osservazione clinica di tumori maligni di vario tipo: tumori del pancreas, colorettali, della prostata, del polmone, del seno, ovarici, dello stomaco, melanomi e altri.
Il Prof. H.G. Beger, dell’Università di Ulm, in Germania, è un esperto riconosciuto a livello mondiale nel campo del trattamento del carcinoma del pancreas, autore di 21 libri e più di 600 pubblicazioni scientifiche. Egli non era soddisfatto dei risultati prodotti dalle terapie per questo tipo di tumore estremamente aggressivo, e stava cercando nuove modalità di terapia. Il Prof. Beger si interessò al farmaco Ukrain e iniziò dei test in vitro. I test condotti con le linee cellulari del tumore del pancreas Jurkat, MiaPaCa2, AsPC1, BxPC3 e THP-1 dai ricercatori del team del Prof. Beger dimostrarono gli effetti fortemente citolitici delle cellule maligne di Ukrain sulle suddette linee cellulari. L’analisi mitotica mostrò l’arresto mitotico delle cellule cancerogene nella profase e/o nella metafase. Questo fu uno studio di importanza cruciale per chiarire quale fosse il meccanismo di azione di Ukrain.
Dopo che i ricercatori dell’Università di Ulm ebbero provato in vitro l’efficacia di Ukrain contro le linee cellulari del tumore del pancreas ed ebbero scoperto il meccanismo di azione di Ukrain, il Prof. Beger controllò i dati preclinici di tossicità, verificò l’uso sicuro del farmaco e quindi avviò una sperimentazione clinica pilota.
Nell’ambito di questo studio 90 pazienti affetti da tumore al pancreas istologicamente verificato e non operabile furono trattati in uno studio randomizzato controllato presso l’università di Ulm (Germania). Ai pazienti del gruppo A fu somministrato il farmaco chemioterapico standard Gemcitabina 1000 mg/m2 superficie corporea, a quelli del gruppo B furono somministrati 20 mg di UKRAIN, e a quelli del gruppo C 1000 mg/m2 Gemcitabina seguiti da 20 mg di UKRAIN a settimana. I tassi di sopravvivenza dopo 6 mesi erano del 26% nel gruppo di gemcitabina, del 65% nel gruppo B di Ukrain e del 74% nel gruppo che aveva ricevuto la combinazione dei due farmaci. I risultati hanno mostrato che nel tumore del pancreas in stadio avanzato non operabile i tassi di sopravvivenza erano raddoppiati usando UKRAIN in abbinamento a gemcitabina.
Il recente studio clinico di Gansauge et al, 2007, ha fornito ulteriori dati sui benefici del trattamento combinato e coadiuvante con Ukrain e gemcitabina. Il tempo di sopravvivenza privo di ricadute è stato di 21,7 mesi, e il periodo medio di sopravvivenza di 33,8 mesi, rispetto a 20,4 mesi (Kurosaki et al, 2004), risultati chiaramente migliorativi rispetto a quanto riportato in letteratura. I tassi attuariali di sopravvivenza erano dell’86,7% dopo un anno, del76,6% dopo due anni, del 46,7% dopo tre anni e del 23,3% dopo cinque anni (questi pazienti sono ancora vivi).
Come già detto, la presente pubblicazione supporta l’efficacia (e la sicurezza) dell’uso di Ukrain, in quanto è stato dimostrato un notevole prolungamento della sopravvivenza rispetto a quanto riportato in letteratura.
I pazienti coinvolti nello studio di Gansauge et al, 2002, sul trattamento palliativo del tumore del pancreas sono stati osservati anche dopo la conclusione dello studio ed è stato notato che UKRAIN è ben tollerato e può essere somministrato senza complicazioni a tutti i pazienti. UKRAIN ha determinato un notevole aumento del tempo di sopravvivenza rispetto alla terapia con sola Gemcitabina. La terapia combinata con Gemcitabina e UKRAIN non ha mostrato alcun vantaggio rispetto alla monoterapia con UKRAIN. Nel gruppo trattato con gemcitabina il caso di più lunga sopravvivenza è stato di 19 mesi, nel gruppo con terapia combinata di 26 mesi, mentre nel gruppo trattato solo con Ukrain tre pazienti sono sopravvissuti per più di 28 mesi ed erano ancora vivi al momento della pubblicazione.
I risultati di questo studio hanno portato i medici dell’Università di Ulm a consigliare la monoterapia con UKRAIN nel trattamento palliativo del tumore del pancreas in stadio avanzato – uno dei tumori più aggressivi e resistenti al trattamento.
In un altro studio del Prof. Zemskov et al. (National Medical University Kiev, Ucraina) 42 pazienti affetti da tumore del pancreas patologicamente verificato sono stati divisi in modo casuale in due gruppi: un gruppo è stato trattato con vitamina C e UKRAIN, mentre il gruppo di controllo ha ricevuto vitamina C e la migliore terapia integrativa. La terapia con UKRAIN prevedeva una dose di 10 mg per via endovenosa ogni due giorni, per un totale di 100 mg a paziente. Il tasso di sopravvivenza dopo un anno è stato del 76% nel gruppo trattato con UKRAIN contro il 9,5% nel gruppo di controllo. Il tasso di sopravvivenza dopo due anni è stato del 48% nel gruppo trattato con UKRAIN, con il caso di più lunga sopravvivenza di 70 mesi, contro il 5% nel gruppo di controllo. Questo studio ha confermato che i risultati migliori possono essere ottenuti con la monoterapia con Ukrain.
Un gruppo di 28 pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico sono stati trattati con Ukrain tra l’agosto 1997 e il dicembre 2003 nella clinica Villa Medica, in Germania. Tutti i pazienti presentavano la malattia in stadio avanzato e/o metastatico, tale da rendere impossibile un intervento di chirurgia radicale. Ventuno pazienti erano stati precedentemente trattati con 5-fluorouracil o gemcitabina, ma la terapia era stata interrotta a causa della progressione della malattia. Sette dei pazienti avevano rifiutato la chemioterapia convenzionale. Ukrain è stato somministrato a una dose di 20 mg tre volte alla settimana per i primi tre mesi e in seguito a una dose di 20 mg una volta la settimana per 4 mesi (dosaggio totale: 320 mg). Ukrain è stato generalmente ben tollerato. In 24 casi (85,7%) si è ottenuta una remissione parziale della malattia, mentre quattro pazienti (14,3%) non hanno risposto al trattamento. Ventiquattro pazienti hanno definito la propria qualità di vita durante il trattamento con Ukrain come “buona”, e tutti i pazienti hanno notato un miglioramento nelle condizioni generali di salute dopo il trattamento. Il periodo medio di sopravvivenza dei pazienti trattati con Ukrain è stato di 26,1 mesi.
Questi risultati dimostrano l’efficacia di Ukrain nel trattamento di uno dei tipi di tumore più aggressivi e resistenti. Questa azione è stata osservata sia in vitro sia in clinica. Questo spiega l’elevata efficacia del farmaco in vari tipi di tumore.
Nel programma di screening in vitro del National Cancer Institute di Bethesda, USA, è stato osservato, tra gli altri, l’effetto di Ukrain (NSC 631570) sulle linee cellulari del tumore del colon.
UKRAIN ha mostrato un notevole effetto inibitore delle crescita sulle linee cellulari di tumore colorettale; e, in alte concentrazioni, anche un effetto citolitico che ha determinato una riduzione della biomassa cellulare. Il 5-Fluorouracil, agente chemioterapico comunemente usato nel trattamento del tumore del colon, (5-FU, codice ascritto: NSC 19893) è stato esaminato nelle stesse condizioni e la curva di dosaggio/risposta del 5-FU ha mostrato un effetto inibitore solo in 8 linee cellulari di tumore al colon umano in una concentrazione molare campione di 10-3,5, che è 10 volte maggiore della concentrazione di Ukrain. Con il 5-FU non sono stati ottenuti effetti letali per le cellule di tumore umano del colon con questo metodo; ciononostante l'NCI ha giudicato l’attività anticancerogena di questo composto come eccellente. I grafici sul rapporto dosaggio/effetto del 5-fluorouracil riportavano risultati molto più modesti di quelli relativi al trattamento con Ukrain, e solo in casi isolati e con dosaggi estremamente elevati raggiungevano una completa inibizione della crescita, ma non l’effetto citolitico sulle cellule maligne di Ukrain. In questo studio Ukrain ha confermato il suo effetto citolitico delle cellule maligne.
Questi promettenti risultati hanno trovato conferma in due sperimentazioni cliniche randomizzate. 96 pazienti affetti da carcinoma colorettale sono stati inclusi in uno studio randomizzato condotto dal Prof. Susak e del Prof. Zemskov (National Medical University Kiev, Ucraina). 48 pazienti sono stati trattati con UKRAIN (15 di loro con tumore colorettale metastatizzante e 33 con tumore colorettale non metastatizzante) e gli altri 48 pazienti sono stati trattati con il farmaco chemioterapico 5-FU e con radioterapia. Il tasso di sopravvivenza dopo 21 mesi è stato del 78% nel gruppo trattato con UKRAIN contro il 33% nel gruppo trattato con 5-FU e radioterapia.
In un’altra sperimentazione, 48 pazienti con carcinoma rettale hanno partecipato a uno studio randomizzato eseguito da Acad Bondar e dal Prof. Borota (Regional Cancer Centre, Donetsk Medical University, Ucraina). 24 pazienti hanno ricevuto una radioterapia ad alto dosaggio e un ciclo di terapia con 5-FU prima dell’operazione, mentre gli altri 24 pazienti hanno ricevuto un ciclo di terapia con UKRAIN prima dell’operazione (10 mg ogni due giorni per un totale di 60 mg) e un ciclo dopo l'operazione (per un totale di 40 mg). Durante i 14 mesi successivi, il 25% dei pazienti che avevano ricevuto il trattamento con 5-FU e radioterapia hanno avuto una ricaduta, mentre nel gruppo che aveva ricevuto il trattamento con UKRAIN questo dato era solo del 8,3%. Nei due anni seguenti il 33,3% dei pazienti che avevano ricevuto il trattamento con 5-FU e radioterapia hanno avuto una ricaduta, mentre nel gruppo che aveva ricevuto il trattamento con UKRAIN questo dato era solo del 16,7%.
L’efficacia di Ukrain sul tumore della prostata è stata studiata in vitro da numerosi gruppi di ricerca. Il gruppo dell’Università di Rochester, USA ha usato la linea cellulare LNCaP.
Ukrain ha indotto su questa linea cellulare dei cambiamenti morfologici che hanno portato le cellule a diventare allungate e a forma di fuso. La citometria a flusso ha mostrato che l’aumento del numero di cellule apoptotiche era dipendente dalla dose somministrata. A 3,5 mM, il trattamento con Ukrain otteneva il 73% delle cellule in fase G2/M, rispetto al 10% delle cellule di controllo. Nonostante il numero di cellule in fase G2/M diminuisse all’aumentare del dosaggio, il numero di cellule apoptotiche aumentava. È stato dimostrato che UKRAIN regola verso l’alto l’espressione dell’inibitore delle chinasi ciclino dipendenti , p27 (Roublevskaia et al., 2000).
L'effetto citolitico delle cellule maligne è stato confermato in clinica. 74 pazienti con carcinoma prostatico sono stati inclusi in uno studio controllato presso la clinica Villa Medica (Edenkoben, Germania). Questi pazienti erano già stati trattati in conformità a tutti i protocolli di terapia convenzionale, e a causa delle ricadute e/o alla progressione della malattia non avevano alternative disponibili. Sono stati trattati con UKRAIN, e in parte contemporaneamente con ipertermia locale, e i risultati ottenuti sono stati i seguenti: remissione completa (totale regressione del tumore) nel 73% dei pazienti e remissione parziale (regressione parziale del tumore) nel 22%; solo il 5% dei pazienti non ha mostrato alcun effetto sul progresso della malattia (diapositiva…). Molti medici hanno inoltre osservato la remissione del tumore dopo il trattamento ambulatoriale del tumore della prostata.
L’effetto di Ukrain sul tumore al seno è stato studiato in vitro sulla linea cellulare MDA-MB-231 (Cordes et al, 2002) e anche in vivo.
In uno studio dell’Università di Miami, USA, 15 topi BALB/C hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di adenocarcinoma mammario trapiantabile a rapida crescita (D1 DMBA-3). Il 14° giorno, nel gruppo che riceveva il trattamento con Ukrain per via endovenosa, la crescita del tumore si è mostrata significativamente rallentata (p<0,05). Questi dati indicano che gli effetti in vivo di Ukrain contro lo sviluppo del tumore mammario possono essere dovuti, quanto meno in parte, alla capacità del farmaco di ripristinare la funzione citolitica dei macrofagi (Sotomayor et al., 1992).
75 pazienti affette da tumore al seno (stadi clinici I, II, III, T1-3N0-2M0, età fino a 70 anni) sono state oggetto di uno studio clinico controllato condotto all’Università di Grodno (Bielorussia). Le pazienti sono state divise in tre gruppi di 25 persone. Le pazienti del primo gruppo hanno ricevuto un trattamento con UKRAIN prima dell’operazione nella dose di 5 mg ogni due giorni, per un totale di 50 mg, mentre le pazienti del secondo gruppo hanno ricevuto 10 mg di UKRAIN ogni due giorni, per un totale di 100 mg. Le pazienti del terzo gruppo (di controllo) non sono state trattate con UKRAIN prima dell’operazione.
Dopo il trattamento con UKRAIN è stato notato un indurimento del tumore e una proliferazione dei tessuti connettivi. Il rapporto dei linfociti T4/T8 è aumentato del 30%. Da otto a dieci settimane dopo l’intervento i livelli di ESR (un esame del sangue per monitorare le infiammazioni nell’organismo, che normalmente aumentano dopo un intervento) sono stati rilevati pari a poco più della metà del normale nei gruppi che avevano ricevuto il trattamento con UKRAIN, rispetto al gruppo di controllo. Questo indica un più rapido recupero postoperatorio e un miglioramento delle condizioni generali delle pazienti del gruppo trattato con UKRAIN.
Le pazienti che sono state trattate con un più alto dosaggio di UKRAIN hanno riportato un leggero dolore nella zona del tumore, e un lieve aumento della febbre. Ciononostante in queste pazienti è stata riscontrata una più rapida remissione del tumore.
I tumori apparivano induriti e leggermente allargati dopo la terapia con UKRAIN, ed erano quindi più facilmente rilevabili dagli esami a ultrasuoni o radiologici. I linfonodi metastatici erano inoltre induriti e sclerotici (fibrosi). Grazie al processo di indurimento, determinato del trattamento con UKRAIN, i tumori e i linfonodi metastatici erano chiaramente distinti dai tessuti sani, e quindi più facili da rimuovere.
Complicazioni quali linforrea prolungata (fuoriuscita di linfa), necrosi cutanea (morte di tessuto cutaneo), suppurazione della ferita e polmonite si sono presentate nelle pazienti trattati con UKRAIN con un tasso pari alla metà dei casi che si sono presentati nelle pazienti del gruppo di controllo.
Sulla base dei risultati di questo studio gli scienziati dell’università di Medicina di Grodno hanno consigliato l’uso di UKRAIN, ad alto dosaggio, prima di tutti gli interventi di tumore al seno.
Nei test eseguiti dal NCI Ukrain si è dimostrato efficace contro le principali variazioni del tumore del polmone: tumore non a piccole cellule e microcitoma del polmone. La suddetta efficacia è stata in seguito confermata da uno studio clinico (Staniszewski et al, 1992) e da numerose osservazioni cliniche.
Gli effetti di Ukrain sulle linee cellulari di melanoma sono stati valutati in numerosi test. Un alto assorbimento di Ukrain nelle cellule di melanoma in vitro è stato registrato nello studio Hohenwarter et al, 1992.
È stato studiato l’effetto antimetastatico di Ukrain in topi con melanoma B-16, ed è stato dimostrato che Ukrain inibisce la crescita del tumore primario e delle sue metastasi (Zemskov et al., 1996).
Questi risultati sono stati confermati in clinica. È stato osservato un beneficio a lungo termine (12 anni senza ricadute) in un paziente con melanoma nodulare maligno al III stadio, zone eco riflettenti nella scansione a ultrasuoni del fegato e secrezioni di melanina positiva indicante metastasi diffusa al momento della diagnosi, che fu successivamente trattato con Ukrain (10 mg per via endovenosa, due volte la settimana) per 21 mesi (Hamler et al, 1996).
Gli effetti di Ukrain sulla crescita maligna dei geni e delle proteine coinvolte nelle cellule di glioblastoma (tumore del cervello) umano in coltura sono stati oggetto di studi da parte del gruppo di ricerca dell’Università di Milano in Italia.
Tre linee cellulari di glioblastoma umano T60, T63 e GBM sono state trattate con tre concentrazioni di Ukrain (0,1, 1 e 10 µmol/l). Le colture non trattate sono servite come controllo. La dose più alta (10 µmol/l) ha notevolmente ridotto la proliferazione cellulare dopo 48 ore e 72 ore. È stata inoltre osservata una tendenza alla regolazione verso il basso di MMP-2 e SPARC 48 e 72 ore dopo l’incubazione con Ukrain. Ukrain influenza alcuni degli aspetti principali dello sviluppo delle cellule del glioblastoma umano, quali ad esempio la proliferazione cellulare e l’espressione di una proteina di importanza cruciale nel meccanismo che porta all’invasione e alla sopravvivenza della cellula tumorale. Per questo motivo, Ukrain potrebbe avere un buon potenziale nella terapia del tumore del cervello, e potrebbe aiutarci a comprendere il meccanismo di questo potenziale antitumorale e chemiopreventivo (Gagliano et al, 2006).
Di seguito sono riportati i casi di successo nell’uso di Ukrain in pazienti affetti da tumore del cervello.
A un paziente maschio di 25 anni fu diagnosticato un tumore frontale sul lato sinistro, di dimensioni pari a una castagna; il tumore fu estirpato subtotalmente. Un esame istologico mostrò un astrocitoma anaplastico di grado III. Si iniziò un trattamento con Ukrain 7 settimane dopo l’intervento (cicli di 2x20 mg per via endovenosa a settimana, per 5 settimane, con 2 settimane di sospensione del trattamento tra i cicli). La progressione del tumore rallentò e due anni dopo il paziente era ancora in buone condizioni (Steinacker et al, 1996).
In una paziente femmina di 33 mesi fu diagnosticato un astrocitoma del nervo ottico; il tumore fu estirpato subtotalmente. Il tumore progredì nel corso dei successivi 52 mesi. La paziente non fu sottoposta né a chemioterapia né a radiazioni. Il trattamento con Ukrain fu iniziato 52 mesi dopo il primo intervento (da 2 mg a 15 mg per via endovenosa, fino a una dose totale di 723 mg di Ukrain in 13 mesi). La progressione della malattia fu rallentata e si raggiunse una condizione relativamente stabile (Steinacker et al, 1996a).
Un altro caso è stato quello di una bambina di 13 anni con un tumore di 2,2 cm nella regione del setto pellucido, che si estendeva nei foramina di Monro ostruendo il passaggio del fluido cerebrospinale. A seguito di due precedenti interventi per rimuovere l’amartoma epidurale per drenare il ventricolo sinistro a causa dell’idrocefalo, alla paziente fu parzialmente estratto il tumore. Un esame istologico evidenziò un grande astrocitoma cellulare. Tre mesi dopo si iniziò un trattamento con Ukrain (2x5 mg per via endovenosa a settimana, per 6 mesi) e si ottenne la remissione. I noduli tumorali visibili nella CT diminuirono in dimensione, tre dei cinque noduli tumorali non operati scomparirono completamente, come anche l’ostruzione al CSF e le condizioni neurologiche migliorarono (Nowicky et al, 2003).
L’efficacia di Ukrain nel trattamento del tumore esofageo è stata provata in vitro e in seguito in un case report.
Un paziente con carcinoma esofageo a cellule squamose scarsamente differenziato, inoperabile in base agli esami clinici e di contrasto a raggi X, fu trattato prima con 40 cicli di radiazione (dose massima), seguiti da tre cicli di chemioterapia (cisplatino, metotrexato, bleomicina) senza successo. Nove mesi dopo la diagnosi, fu iniziato il trattamento con Ukrain (20 mg ogni due giorni per 2 settimane, poi 10 mg ogni due giorni fino a 230 mg). Il paziente non ebbe più ricadute fino all’ultimo controllo 42 mesi dopo (Vyas et al, 1996).
È ben noto che spesso agenti con risultati preclinici promettenti falliscono nella sperimentazione clinica, ma questo non è stato il caso di UKRAIN, che ha sempre confermato nell’uso clinico i buoni risultati preclinici ottenuti. Inoltre, Ukrain è efficace anche per tipi di tumore per i quali non sono ancora stati eseguiti studi in vitro.
28 pazienti affetti da carcinoma della vescica sono stati divisi in tre gruppi per una sperimentazione clinica controllata prospettica sull’uso di uno, due o tre cicli di terapia con UKRAIN, con un intervallo di due settimane tra i cicli. Ogni ciclo prevedeva 10 mg al giorno per via endovenosa, per 10 giorni. I tumori sono stati valutati con cistoscopia e ultrasuoni prima e due settimane dopo la fine del trattamento. È stata osservata una risposta alla terapia (remissione completa o parziale) in quattro su nove pazienti che hanno ricevuto un ciclo di UKRAIN, in cinque su dieci che ne hanno ricevuti due, e in otto su nove che hanno ricevuto tre cicli. In nessun caso è stata osservata una crescita del tumore. Non sono state riportate reazioni negative. Gli autori hanno concluso che i risultati migliori sono stati ottenuti con il trattamento più lungo (Uglyanica et al, 1998).
Esistono relazioni di casi di successo nel trattamento del tumore allo stomaco con Ukrain.
È stato dimostrato che Ukrain (0,4 mg/kg i.p) esercita un effetto protettivo sul sistema endocrino di topi sottoposti a radiazioni. Il numero di ricettori ormonali tiroidei e di ricettori glucorticoidi intracellulari si è dimostrato normalizzato in animali trattati con NSC 631570 a seguito di irradiazione ã (1 Gy) corpo intero a breve termine (Luksa-Lichtenthaler et al, 2000a, b).
Studi condotti su animali hanno mostrato che Ukrain ha avuto un effetto protettivo contro gli effetti delle radiazioni. I topi soggetti a radiazioni gamma a corpo intero corrispondenti a LD70 – LD90, hanno mostrato un tasso di sopravvivenza notevolmente migliore (aumento del 50-60%; p<0,05) se trattati intraperitonealmente con NSC 631570 a livelli di dosaggio tra 0,2 mg e 1,4 mg/kg. Il tasso più alto di sopravvivenza è stato raggiunto quando NSC 631570 è stato somministrato tra le 6 ore precedenti e le 3 ore successive alla radiazione. Numerose relazioni similari supportano la teoria per cui le proprietà radioprotettive di NSC 631570 dovrebbero essere ulteriormente studiate (Boyko et al, 1998a-d).
L’effetto di NSC 631570 come agente radioprotettivo della cute umana e dei fibroblasti polmonari normali è stato analizzato usando la citometria a flusso. Linee cellulari umane a crescita esponenziale sono state sottoposte a NSC 631570 (0,1-50 mg/ml) per 1, 3 e 24 ore o con ulteriore esposizione a radiazioni (1-10 Gy). Le cellule sono anche state sottoposte a NSC 631570 (1,0 mg/ml) per 24 ore, quindi a radiazioni (2-8 Gy). Le conclusioni degli esami sono state le seguenti: citotossicità, induzione all’apoptosi, progressione del ciclo cellulare ed espressione della proteina p21 e TP53. Sono state usate le seguenti linee cellulari: MDA-MB-231 (tumore mammario umano), PA-TU-8902 (tumore del pancreas), CCL-221 (tumore colorettale), U-138MG (glioblastoma), HSF1, HSF2, e CCD32-LU (tutti i fibroblasti polmonari umani). NSC 631570 ha mostrato un’inibizione della crescita della cellula differente in base al tempo e alla dose. Le linee di cellule tumorali hanno mostrato una maggiore sensibilità a NSC 631570 rispetto alle normali linee di cute e di fibroblasti polmonari. Combinati, NSC 631570 e le irradiazioni hanno determinato citotossicità per le cellule CCL-221 e U138MG ma non per le cellule MDA-MB-231 o PA-TU-8902. È stato provato che NSC 631570 induce un effetto radioprotettivo sulla cute umana e sui fibroblasti polmonari normali. Come determinato dalla citometria a flusso, il trattamento con NSC 631570 ha portato a un accumulo di CCL-221 e U-138MG in fase G2/M. Il suo effetto protettivo nei fibroblasti umani normali indica che NSC 631570 potrebbe avere proprietà benefiche se usato clinicamente abbinato alla radioterapia (Cordes et al, 2002).
I medici hanno riportato gli effetti benefici dell’uso combinato di Ukrain e terapia di radiazioni: la radioterapia è stata meglio tollerata e gli effetti collaterali sono stati alleviati.
Analgesici (morfina)
Esistono prove contrastanti sulla capacità di UKRAIN di esercitare effetti antinocicettivi. Nel “writhing test” sui topi, è stato iniettato per via intraperitoneale 3% di acido acetico in topi precedentemente trattati con UKRAIN e 5 minuti dopo è stato annotato il numero di episodi di torsione. Non è stato notato alcun beneficio terapeutico. Ciononostante, nei test della piastra calda UKRAIN somministrato i.p. a 19 mg/kg, ma non a 9,5 mg/kg, ha avuto un significativo effetto antinocicettivo 15-60 minuti dopo la somministrazione. Inoltre la ripetizione della somministrazione i.p. di UKRAIN a dosi di 2,375, 4,75, 9,5 e 19 mg/kg per 10 giorni ha dimostrato di essere equivalente a 0,1 mg/kg di morfina (Jagiello-Wojtowicz et al, 1996). UKRAIN ha inoltre dimostrato di interagire con alcuni analgesici: l’azione analgesica può essere aumentata o rimanere invariata, a seconda del modello di dolore usato. È stato stabilito che, durante il trattamento contemporaneo con morfina e UKRAIN per diversi giorni, gli effetti analgesici di morfina e i UKRAIN si sono completamente annullati (test di torsione). Similarmente, l’effetto antinocicettivo della somministrazione sia singola sia ripetuta di UKRAIN è stato completamente annullato dal naltrexone (Jagiello-Wojtowicz et al, 1998).
Antiepilettici
UKRAIN amplifica notevolmente (p<0,001) l’azione anticonvulsiva del valproato in un modello di crisi epilettica indotta con elettroshock sui topi. Questo è stato osservato con dosi di UKRAIN di 9,5 e 19,0 mg/kg, ma non a 4,75 mg/kg. Non è stata osservata un’influenza significativa sull’attività di altri antiepilettici (diazepam, carbamazepina, dilantin, fenobarbitale) (Jagiello-Wojtowicz et al, 1992).
Tumore dell’utero in stadio avanzato con lesioni infiltranti neoplasiche
Ad oggi UKRAIN è stato testato su più di 100 linee cellulari tumorali e ha dimostrato i propri effetti malignotossici contro tutti questi tumori, incluse le linee cellulari del tumore del pancreas e le linee cellulari che si erano dimostrate resistenti al chemioterapico cisplatino, e negli innesti tumorali eterologi. L’ampio spettro di efficacia di Ukrain è stato confermato nel seguente studio pilota. 363 pazienti affetti da tumore con 47 tipi diversi di tumore sono stati trattati con UKRAIN tra il settembre 1997 e il gennaio 2003 presso la clinica Villa Medica (Edenkoben, Germania) sotto la direzione medica del Dr. Aschhoff. Questi pazienti avevano già esaurito i tentativi di terapia convenzionale senza successo, e a causa di ricadute e/o di progresso della malattia, fu iniziata una terapia con UKRAIN. Sono stati raggiunti i seguenti risultati di guarigione (remissione completa): tumore al seno 31%, tumore colorettale 16,7%, adenocarcinoma polmonare 7,7%, microcitoma del polmone 21%, astrocitoma (tumore del cervello) 66,6%, neuroblastoma 60%, seminoma (tumore del testicolo) 75%, carcinoma della vescica 50% (Aschhoff, 2003).
Studi di tossicità, studi preclinici e clinici hanno dimostrato che Ukrain non è tossico e il suo uso è sicuro. Inducendo le cellule tumorali all’apoptosi, Ukrain ha un effetto tossico soltanto sulle cellule cancerogene, lasciando illese, a differenza della chemioterapia, le cellule sane. Grazie alle sue proprietà antiangiogeniche, l’Ukrain incapsula i tumori, rendendoli più accessibili in fase di intervento chirurgico. Inoltre Ukrain ha un effetto immunomodulante, ovvero che migliora le condizioni generali del paziente, non solo prolungandone la vita, ma favorendo anche in molti casi una ripresa.
Questi sono i motivi a supporto dell’uso di questo farmaco da parte dei medici nel trattamento di pazienti affetti da tumore anche in molti paesi nei quali non è ancora stata presentata una richiesta di autorizzazione all’immissione di Ukrain sul mercato.
Ci permettiamo di pubblicare qui i riferimenti dei medici di tali paesi.
Tutti gli studi eseguiti con UKRAIN fino ad ora non sono stati finanziati da aziende farmaceutiche ma sono stati studi a puro scopo investigativo. I ricercatori che hanno eseguito tali studi hanno lavorato per lo sviluppo della scienza mondiale e per rendere possibili terapie migliori ai pazienti affetti da tumore. Avendo presentato i loro lavori di ricerca in occasione dei congressi internazionali essi hanno risvegliato un diffuso interesse da parte della comunità scientifica internazionale.
Essi hanno permesso un ampio uso clinico di Ukrain e hanno apportato un valido contributo al progresso per migliorare salvare molte vite. Esprimiamo i nostri più sentiti ringraziamenti a tutti questi scienziati. Troverete i loro nomi tra gli autori citati nella bibliografia che segue.
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