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Ukrain es el primer y único medicamento contra el cáncer que se acumula a los pocos minutos de su administración en las células cancerosas. Puesto que provoca la apoptosis de las células cancerosas, este fármaco sólo es tóxico contra las células cancerosas mientras que, en contraste con la quimioterapia, a dosis terapéuticas deja a las células sanas indemnes.
Gracias a sus propiedades antiangiogénicas, esta medicina encapsula los tumores, facilitando de esta manera su accesibilidad para la cirugía.
Ukrain tiene un mecanismo de acción único que es definitivamente diferente del de otros productos medicinales. Para resumirlo, Ukrain induce la apoptosis de las células cancerosas mediante la inhibición de la polimerización de la tubulina; esto produce la detención del crecimiento celular en la fase G2M. Este mecanismo es claramente distinto al de la gemcitabina (un análogo de la pirimidina; en lugar de la citidina, la gemcitabina-trifosfato se acumula en la hélice de ADN y se detiene la síntesis de ADN) y también del erlotinib (que es un inhibidor selectivo de la tirosina-quinasa; el crecimiento celular es detenido por el bloqueo de la transmisión de las señales de crecimiento a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano). Ukrain tiene, por tanto, un innovador mecanismo de acción, diferente de la acción de estos dos medicamentos.
Además, esta preparación tiene un efecto inmuno-modulante, mediante el cual mejora el estado general de los enfermos y no sólo prolonga su vida sino que en muchos casos también afecta a la recuperación.
Debido a su índice terapéutico (relación de la dosis terapéutica respecto a la tóxica) de 1250 – al contrario que los citostáticos comunes con un IT de 1,4-1,8, la gama de dosificación que ha sido tóxica para las células del cáncer no tuvo ningún efecto nocivo en el cuerpo del enfermo. Probablemente este es el motivo por el que Ukrain no provoca necrosis tampoco cuando se administra por vía intramuscular. Esta capacidad única ha sido demostrada en muchos estudios por investigadores de diversos países en un total de 16 línea celulares malignas y 9 normales:
• Hohenwarter et al, 1992: líneas celulares de osteosarcoma y melanoma humanos; células endoteliales humanas de la vena umbilical.
• Cordes et al, 2002: líneas celulares tumorosas humanas MDA-MB-231 (mama), PA-TU-8902 (páncreas), CCL-221 (colorrectal), U-138MG (glioblastoma); células fibroblásticas de piel y pulmón humanos HSF1, HSF2 y CCD32-LU.
• Roublevskaia et al, 2000 (Investigación contra el cáncer): Líneas celulares de carcinoma ME180 y A431; queratinocitos humanos normales HaCaT.
• Gagliano et al, 2007: líneas celulares de glioblastoma MI T60, T63 y glioblastoma.
• Habermehl et al, 2006: Linfoma T Jurkat A3, caspasa-9 DN que expresa Jurkat, caspasa-8 y FADD Jurkat negativo, Jurkat A3 resistente a CD95/TRAIL, y Bcl-2 sobreexpresando células Jurkat; células de control Jurkat J16, cFLIP-L que expresa células Jurkat.
• Panzer et al, 1998: carcinoma de cérvix humano HeLa y Hs27 (fibroblastos de prepucio humano), WHCO5 (cáncer esofágico escamoso); Graham 293 (riñón embrionario humano transformado) y Vero (riñón de mono verde africano transformado).
229 científicos de 22 países en 58 instituciones de investigación y universidades estatales trabajaron exhaustivamente sobre los efectos de Ukrain. Este agente se ha revelado capaz de inhibir la polimerización de la tubulina (Panzer 1998, Ramadani 2000), causando la detención del ciclo celular de las células cancerosas en la fase G2/M con sobreregulación de la ciclina CDK1 y CDK2 (Roublevskaia et al, 2000) con inducción de la apoptosis selectiva en las células cancerosas (Lanvers-Kaminsky et al, 2006) mediante la activación de las caspasas mitocondriales (Habermehl et al, 2006) en un camino de muerte celular intrínseco (Mendoza et al, 2006). Ukrain provocó también hipo-regulación de la expresión de las metaloproteinasas (Gagliano et al, 2006).
Muchos estudios preclínicos han demostrado la eficacia de Ukrain contra distintas líneas celulares cancerosas humanas, incluyendo líneas celulares resistentes al cisplatino. Uno de los más importantes de estos estudios, la investigación en el Instituto Nacional del Cáncer (Bethesda, Maryland, EE.UU.) donde Ukrain fue ensayado en el panel de investigación con 60 líneas celulares de ocho tipos de cáncer humano y se reveló malignotóxico (tóxico para las células cancerosas) contra todas las líneas celulares cancerosas sólidas ensayadas. Puesto que los fármacos comunes contra el cáncer son tóxicos tanto para las células cancerosas como para las normales, éstos se denominan citostáticos. Ukrain, por el contrario, sólo es tóxico para las células cancerosas y por tanto se denomina un medicamento malignocitolítico.
Estos resultados preclínicos fueron después confirmados en estudios clínicos aleatorizados y controlados así como en muchas observaciones clínicas sobre distintos tumores malignos como el cáncer de páncreas, colorrectal, de próstata, de pulmón, de mama, ovárico, de estómago, melanoma y otros.
Como experto líder mundial en el tratamiento del carcinoma de páncreas, el Prof. Beger de la Universidad de Ulm, Alemania, autor de 21 libros y más de 600 publicaciones científicas no estaba satisfecho con los resultados de la terapia en este cáncer tan agresivo y estaba buscando nuevas modalidades terapéuticas. El Prof. Berger le dedicó su atención al medicamento Ukrain y comenzó a realizar ensayos in vitro. En los ensayos con líneas celulares de cáncer de páncreas Jurkat, MiaPaCa2, AsPC1, BxPC3 y THP-1, los investigadores del grupo del Prof. Berger revelaron que Ukrain tiene fuertes efectos malignocitolíticos sobre estas líneas celulares. El análisis mitótico reveló una detención mitótica de las células cancerosas en la profase y/o en la metafase. Este fue un estudio muy importante para clarificar el mecanismo de acción exacto de Ukrain.
Una vez que los investigadores de la Universidad de Ulm habían demostrado in vitro la eficacia de Ukrain contra las líneas celulares de cáncer de páncreas y revelado el mecanismo de acción de Ukrain, el Prof. Berger revisó los datos de toxicidad preclínicos, determinó la seguridad del medicamento y realizó un ensayo clínico piloto.
En este estudio, 90 enfermos con cáncer pancreático inoperable verificado histológicamente fueron tratados en un estudio controlado aleatorizado en la Universidad de Ulm (Alemania). Los enfermos del Grupo A recibieron el fármaco estándar de quimioterapia Gemcitabina 1000 mg/m2 de área corporal, los del Grupo B recibieron 20 mg. de UKRAIN, y los del Grupo C recibieron 1000 mg/m2 de Gemcitabina seguidos de 20 mg. de Ukrain a la semana. El índice de supervivencia después de 6 semanas fue del 26% en el grupo de la gemcitabina, del 65% en el Grupo B de Ukrain y del 74% en el grupo de combinación. Los resultaron demostraron que en el cáncer pancreático avanzado inoperable, los índices de supervivencia se duplicaban utilizando UKRAIN en combinación con gemcitabina.
El reciente estudio clínico de Gansauge et al, 2007 facilitó datos adicionales sobre los beneficios de un tratamiento combinado adyuvante con Ukrain y gemcitabina. El tiempo de supervivencia sin recaída fue de 21,7 meses y la supervivencia media de 33,8 meses en comparación con los 20,4 meses (Kurosaki et al, 2004), lo que resulta una clara mejora si lo comparamos con la literatura. Las tasas de supervivencia actuariales fueron del 86,7% después de un año, 76,6% después de dos años, 46,7% después de tres años y 23,3% después de cinco años (estos enfermos están todavía vivos).
Una vez más, esta publicación respalda la eficacia (y seguridad) del uso de Ukrain puesto que demuestra una prolongación considerable de la supervivencia en comparación con lo que conocemos por la literatura.
Los enfermos del estudio de Gansauge et al, 2002 sobre el tratamiento paliativo del cáncer de páncreas continuaron siendo observados después de la conclusión del estudio y se constató que UKRAIN fue bien tolerado y podía ser administrado sin complicación a todos los enfermos. UKRAIN representó un aumento significativo del tiempo de supervivencia en comparación con la terapia exclusiva con Gemcitabina. La terapia de combinación con Gemcitabina y UKRAIN no mostró ninguna ventaja sobre la monoterapia con UKRAIN. En el grupo de gemcitabina la supervivencia más prolongada fue de 19 meses, en el grupo de combinación de 26 meses, mientras que el grupo de Ukrain exclusivamente, tres enfermos vivieron más de 28 meses y estaban todavía vivos en el momento de la publicación.
Como consecuencia de los resultados de este estudio los doctores de la Universidad de Ulm recomiendan la monoterapia con UKRAIN en el tratamiento paliativo del cáncer pancreático avanzado, uno de los más agresivos y resistentes al tratamiento.
En otro estudio del Prof. Zemskov et al. (Universidad Nacional de Medicina de Kiev, Ucrania) 42 enfermos con cáncer pancreático verificado patológicamente fueron incluidos aleatoriamente en uno de estos dos grupos: un grupo recibió vitamina C más UKRAIN, el grupo de control vitamina C más el mejor tratamiento de soporte. La dosis terapéutica de UKRAIN fue de 10 mg. por vía intravenosa cada dos días, hasta un total de 100 mg. por enfermo. La tasa de supervivencia después de un año era del 76% en el grupo tratado con UKRAIN en oposición al 9,5% en el grupo de control. La tasa de supervivencia era, después de dos años, del 48% en el grupo tratado con UKRAIN con la supervivencia más prolongada de 70 meses, y del 5% en el grupo de control. Este estudio confirmó que los mejores resultados pueden lograrse con la monoterapia de Ukrain.
Un total de 28 enfermos con adenocarcinoma pancreático fueron tratados con Ukrain entre agosto de 1997 y diciembre de 2003 en la clínica Villa Medica, en Alemania. Todos los enfermos presentaban una enfermedad avanzada y/o metastática que hacía imposible la cirugía radical curable. Veintiún enfermos habían sido tratados previamente con fluorouracilo 5 o gemcitabina, pero debido al avance de la enfermedad, esta terapia fue interrumpida. Siete enfermos rechazaban la quimioterapia convencional. Ukrain se administró en una dosis de 20 mg. una vez a la semana durante 4 meses (dosis total: 320 mg.) Ukrain generalmente fue bien tolerada. Se consiguió la remisión parcial en 24 casos (85,7%) mientras que cuatro enfermos (14,3%) no respondieron al tratamiento. Veinticuatro enfermos describieron su calidad de vida durante el tratamiento con Ukrain como “buena” y todos los enfermos notaron una mejoría en su estado general después del tratamiento con Ukrain. La supervivencia media de los enfermos tratados con Ukrain fue de 26,1 meses.
Estos resultados demuestra la eficacia de Ukrain contra uno de los cánceres más agresivos y resistentes. Esta acción fue observada tanto in vitro como clínicamente. este es el motivo de la amplia eficacia de este medicamento en distintos tumores.
En el programa de estudio in vitro del Instituto Nacional contra el Cáncer de Bethesda, EE.UU., se examinó el efecto de Ukrain (NSC 631570) sobre líneas celulares de cáncer de colon entre otras (diapositiva…).
UKRAIN demostró un pronunciado efecto inhibidor del crecimiento en las líneas celulares de cáncer colorrectal, que en concentraciones superiores desarrollaba un efecto citolítico que conducía a una reducción en la biomasa celular. El fluorouracilo 5, el agente de quimioterapia estándar para tratar el cáncer de colon actualmente, (5-FU, código atribuido: NSC 19893) fue examinado bajo idénticas condiciones y las curvas de respuesta a la dosis para el 5-FU mostraron la inhibición sólo en 8 líneas celulares de cáncer de colon humano en una concentración de muestra de 10-3.5 molares, que es 10 veces superior a la concentración de Ukrain. No pudo lograrse ningún efecto letal con 5-FU sobre células de cáncer de colon humano con este método; no obstante, el NCI valoró que la actividad anticancerosa de este compuesto era destacada. Las líneas de efecto por dosis del fluorouracilo 5 eran mucho más planas que las de Ukrain y sólo en casos individuales y dosis extremadamente elevadas, presentaban la inhibición completa del crecimiento, pero ningún efecto malignocitolítico como en el caso de Ukrain (diapositiva ). En este estudio, Ukrain confirmó su efecto malignocitolítico.
Estos prometedores resultados fueron confirmados en dos ensayos clínicos aleatorizados. 96 enfermos con carcinomas colorrectales fueron incluidos en un estudio aleatorizado dirigido por el Prof. Susak y el Prof. Zemskov (Universidad Nacional de Medicina de Kiev, Ucrania). 48 enfermos fueron tratados con UKRAIN (15 de ellos con tumores colorrectales con metastatización y 33 sin metastatización) y 48 enfermos fueron tratados con el medicamento de quimioterapia 5-FU y radioterapia. La tasa de supervivencia después de 21 meses fue del 78% en el grupo tratado con UKRAIN y del 33% en el grupo tratado con 5-FU y radioterapia.
En otro ensayo, 48 enfermos con carcinomas rectales participaron en un estudio aleatorizado realizado por el Acad. Bondar y el Prof. Borota (Centro Regional del Cáncer, Universidad de Medicina de Donetsk, Ucrania). 24 enfermos recibieron radioterapia en dosis altas y una serie terapéutica de 5-FU antes de la operación, y otros 24 enfermos recibieron una serie de terapia con UKRAIN antes de la operación (10 mg. cada dos días, hasta un total de 60 mg.) y una serie después de la operación (hasta un total de 40 mg.) Durante los 14 meses siguientes, el 25% de los enfermos que habían recibido 5-FU y radioterapia sufrieron recaídas pero sólo el 8,3% de los enfermos que habían recibido UKRAIN. En los dos años posteriores, el 33,3% de los enfermos que habían recibido 5-FU y radioterapia tuvieron recaídas pero sólo el 16,7% de los enfermos que habían sido tratados con UKRAIN.
El efecto de Ukrain sobre el cáncer de próstata ha sido estudiado por varios grupos de investigación in vitro. El grupo de la Universidad de Rochester, EE.UU., utilizó la línea celular LNCaP.
Ukrain indujo cambios morfológicos alargando y dando forma de huso a las células. La citrometría de flujo reveló un aumento, dependiente de la dosis, en el número de células apoptóticas. A 3.5 mM, el tratamiento con Ukrain resultó en el 73% de la fase G2/M de las células en comparación con el 10% de células de control. Aunque el número de células en la fase G2/M se redujo con el aumento de la dosis, el número de células apoptóticas se incrementó. UKRAIN se reveló como sobreregulador de la expresión del inhibidor de quinasa dependiente de la ciclina, p27 (Roublevskaia et al., 2000).
Este efecto malignocitolítico fue confirmado clínicamente. 74 enfermos con carcinoma prostático fueron incluidos en un estudio controlado en la Clínica Villa Medica (Edenkoben, Alemania). Estos enfermos ya habían sido tratados de acuerdo con todos los protocolos de terapia convencionales y, debido a su recaída y/o avance de la enfermedad no tenían a su disposición ninguna otra opción convencional. Fueron tratados con UKRAIN y parcialmente, al mismo tiempo, con hipertermia local, y se obtuvieron los siguientes resultados: remisión completa (desaparición total del tumor) en el 73% de los enfermos y remisión parcial (desaparición parcial del tumor) en el 22%, con sólo un 5% de los enfermos que no mostraron ningún efecto sobre el avance de la enfermedad (diapositiva…). Muchos médicos observaron también remisiones de tumores después del tratamiento como pacientes externos de cáncer de próstata.
El efecto de Ukrain sobre el cáncer de mama ha sido estudiado in vitro sobre la línea celular MDA-MB-231 (Cordes et al, 2002) y también in vivo.
En un estudio de la Universidad de Miami, EE.UU, ratones BALB/C (15 animales) recibieron una inyección subcutánea de adenocarcinoma mamario de crecimiento rápido transplantable (D1 DMBA-3). En el día 14, en el grupo que recibía tratamiento intravenoso con Ukrain, el crecimiento tumoral se había ralentizado significativamente (p<0.05). Estos datos indican que los efectos in vivo de Ukrain contra el desarrollo de tumores mamarios pueden ser debidos, al menos en parte, a su capacidad para restaurar la función citolítica macrófaga (Sotomayor et al., 1992).
75 enfermos con cáncer de mama (fases clínicas I, II, III, T1-3N0-2M0, edades hasta los 70 años) fueron objeto de un estudio clínico controlado realizado en la Universidad de Grodno (Bielorrusia). Fueron divididos en tres grupos, con 25 enfermos en cada uno. Los del primer grupo recibieron UKRAIN con anterioridad a su operación en una dosis de 5 mg. cada dos días, hasta una dosis total de 50 mg., mientras que los del segundo grupo recibieron igualmente 10 mg. de UKRAIN cada dos días hasta una dosis total de 100 mg. Los del tercer grupo (de control) no fueron tratados con UKRAIN antes de su operación.
Después del tratamiento con UKRAIN se observó el endurecimiento del tumor y la proliferación de tejidos conectivos. La proporción de linfocitos T4/T8 aumentó un 30%. De ocho a diez semanas después de la cirugía, los niveles de ESR [ratio de sedimentación eritrocítica] (un test sanguíneo para controlar la inflamación en el cuerpo, que rutinariamente aumenta después de una operación) se revelaron un poco más de la mitad de elevados en los grupos que habían recibido UKRAIN, en comparación con el grupo de control. Esto indicaba una curación postoperatoria más rápida y una mejora en el estado general de los enfermos de los grupos que recibieron UKRAIN.
Los enfermos que fueron tratados con una dosis superior de UKRAIN reportaron un ligero dolor en el área cancerosa, y un ligero aumento de la fiebre. No obstante, se observó en estos enfermos una remisión más rápida del tumor.
Los tumores parecían estar más duros y ligeramente agrandados después de la terapia con UKRAIN y eran más fáciles de detectar mediante exámenes radiológicos o por ultrasonidos. Los nódulos linfáticos estaban también endurecidos y escleróticos (fibrosos). Gracias a este proceso de endurecimiento, bajo la influencia de UKRAIN, los tumores y nódulos linfáticos metastáticos estaban claramente demarcados del tejido sano y, por tanto, eran más fáciles de eliminar.
Complicaciones como linforrea (pérdida de linfa) prolongada, necrosis de la piel (muerte del tejido epitelial), supuración de la herida y neumonía, se produjeron todas en los enfermos de los dos grupos de UKRAIN sólo en una proporción de la mitad respecto a las que aparecían en enfermos del grupo de control.
En base a los resultados de este estudio, los científicos de la Universidad de Medicina de Grodno recomendaron el uso de UKRAIN, en una dosis superior, antes de todas las operaciones de cáncer de mama.
En los ensayos del NCI, Ukrain se ha demostrado efectivo contra las dos variantes más importantes del cáncer de pulmón, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de pulmón de células pequeñas (diapositiva). Su eficacia fue posteriormente confirmada en un estudio clínico (Staniszewski et al, 1992) así como en muchas observaciones clínicas.
En varios ensayos se evaluó el efecto de Ukrain en líneas celulares de melanoma. Se reveló una alta respuesta de Ukrain en las células de melanoma in vitro en el estudio de Hohenwarter et al, 1992.
Se estudió el efecto antimetastático de Ukrain en ratones con melanoma B-16. Ukrain demostró que inhibía el crecimiento del tumor primario y su metástasis (Zemskov et al., 1996).
Estos resultados fueron confirmados clínicamente. Se observó un beneficio muy duradero (12 años de no recurrencia) en un enfermo con un melanoma nodular maligno en fase III, zonas eco reflectoras en la exploración por ultrasonidos del hígado y excreción de melanina positiva indicando una metastatización en el momento del diagnóstico y que fue posteriormente tratado con Ukrain (10 mg. i.v., dos veces por semana) durante 21 meses (Hamler et al, 1996).
El efecto de Ukrain en la expresión de genes y proteínas implicados en el crecimiento maligno en las células de glioblastoma humano (cáncer cerebral) de cultivo fue investigado por el grupo de investigación de la Universidad de Milán en Italia.
Tres líneas celulares de glioblastoma humano T60, T63 y GBM fueron tratadas con tres concentraciones de Ukrain (0.1, 1 y 10 µmol/l). Los cultivos sin tratar sirvieron como control. La dosis alta (10 µmol/l) redujo significativamente la proliferación celular después de 48 h. y 72 h. Había también una tendencia a la hipo-regulación del MMP-2 y el SPARC 48 y 72 h. después de la incubación con Ukrain. Ukrain influye en algunos aspectos importantes de la progresión en células de glioblastoma humanas, como la proliferación celular y la expresión de una proteína pivotal en los mecanismos, que lleva a una invasión de la célula tumorosa y a la supervivencia. Por tanto, Ukrain puede tener algún potencial para la terapia de los tumores cerebrales y bien podría ayudar también a ampliar nuestra comprensión de los mecanismos de este potencial anti-tumoral y quimiopreventivo (Gagliano et al, 2006).
El uso exitoso de Ukrain en los enfermos de tumores cerebrales se ilustra en los siguientes estudios de casos.
En un varón enfermo de 25 años se diagnosticó y extirpó subtotalmente un tumor frontal del tamaño de una castaña en el lado izquierdo. El examen histológico demostró un astrocitoma anaplástico de grado III. El tratamiento con Ukrain se inició 7 semanas después de la operación (ciclos de 2x20 mg iv/semana, durante 5 semanas, con intervalos sin tratamiento de 2 semanas entre ciclos). El avance del tumor se ralentizó y el enfermo estaba todavía en buenas condiciones dos años más tarde (Steinacker et al, 1996).
En una enferma de 33 meses se diagnosticó y extirpó subtotalmente un astrocitoma del nervio óptico. El tumor avanzó a lo largo de los 52 meses siguientes. La enferma no recibió ni quimioterapia ni radiación. El tratamiento con Ukrain se inició 52 meses después de la primera operación (2 mg a 15 mg i.v., hasta una dosis total de 723 mg. de Ukrain a lo largo de 13 meses). El avance de la enfermedad se ralentizó y se consiguió un estado casi estable (Steinacker et al, 1996a).
Otro caso de una chica de 13 años con un tumor de un tamaño de 2,2 cm. en la región del septum pellucidum, extendiéndose hacia el foramen intraventricular y obstruyendo el camino del líquido cerebroespinal. Después de dos intervenciones previas para evacuar el hamartoma epidural para drenar el ventrículo izquierdo debido a la hidrocefalia, el enfermo fue sometido a una extracción parcial del tumor. En un examen histológico se encontró un astrocitoma de célula gigante. Tres meses después se inició el tratamiento con Ukrain (2x5 mg i.v./semana, 6 meses) y se logró la remisión. Los nódulos tumorales vistos en el TAC disminuyeron de tamaño, tres de cinco nódulos tumorales no operados desaparecieron completamente y además la obstrucción del camino CSF y el estado neurológico mejoraron (Nowicky et al, 2003).
La eficacia de Ukrain en el cáncer esofágico se ha demostrado in vitro y después en un estudio de caso.
Un enfermo con carcinoma esofágico de célula escamosa diferenciado, inoperable de acuerdo con los exámenes clínicos y por contraste de rayos X, fue tratado primero con 40 series de radiación (dosis máxima), seguido por tres series de quimioterapia (cisplatina, metotrexato, bleomicina) sin respuesta. Nueve meses después de haber sido establecido el diagnóstico, se inició el tratamiento con Ukrain (20 mg. cada dos días durante 2 semanas, seguido de 10 mg. cada dos días hasta 230 mg.). El enfermo estaba libre de la recurrencia del tumor hasta la última observación 42 meses más tarde (Vyas et al, 1996).
Es bien conocido que a menudo los agentes con resultados preclínicos prometedores fallan en los estudios clínicos. Este no es el caso de UKRAIN, cuyo uso clínico siempre ha confirmado los buenos resultados preclínicos. Además, Ukrain es también efectivo en tipos de cáncer en los que no se ha realizado un estudio in vitro hasta el momento.
28 enfermos con carcinoma de vejiga fueron divididos en tres grupos para un ensayo clínico prospectivo controlado utilizando uno, dos o tres ciclos de terapia de UKRAIN, con un intervalo de dos semanas entre ciclos. Cada ciclo consistió en 10 mg/día por vía intravenosa a lo largo de 10 días. Los tumores fueron evaluados por citoscopia y ultrasonidos antes y dos semanas después del final del tratamiento. La respuesta a la terapia (remisión completa o parcial) fue observada en cuatro de nueve enfermos que recibieron un ciclo de UKRAIN, en cinco de diez que recibieron dos y en ocho de nueve que recibieron tres ciclos. En ningún caso se observó ningún crecimiento del tumor. No se reportaron eventos adversos. Los autores concluyeron que los mejores resultados se obtienen con un tratamiento más largo. (Uglyanica et al, 1998).
Hay también estudios de caso con tratamiento exitoso del cáncer de estómago con Ukrain.
Se ha relevado que Ukrain (0.4 mg/kg i.p.) ejerce un efecto protector en el sistema endocrino de las ratas irradiadas. Los números de receptores de hormonas tiroideas y los receptores de glucocorticoides intracelulares se normalizaron en animales tratados con NSC 631570 después de una irradiación corporal total de corto plazo (1 Gy) de ratas (Luksa-Lichtenthaler et al, 2000a, b).
Los estudios en animales demostraron que el Ukrain confería protección contra los efectos de la irradiación. Los ratones sujetos a una radiación gamma corporal total correspondiente a LD70 – LD90, mostraron una tasa de supervivencia significativamente mayor (aumento del 50-60%; p<0.05) cuando se trataron intraperitonealmente con NSC 631570 a niveles de dosificación entre 0.2 mg y 1.4 mg/kg. La mayor tasa de supervivencia se logró cuando el NSC 631570 fue administrado entre las 6 horas anteriores y las 3 horas posteriores a la radiación. Varios informes similares respaldan la idea de que el NSC 631570 tiene propiedades radioprotectoras dignas de investigaciones posteriores (Boyko et al, 1998a-d).
El efecto del NSC 631570 como agente radioprotector en piel humana normal y fibroblastos pulmonares fue investigado utilizando citometría de flujo. Las líneas celulares humanas con crecimiento exponencial fueron expuestas al NSC 631570 (0.1-50 mg/ml) durante 1, 3 y 24 horas o con exposición adicional a la radiación (1-10 Gy). Las células fueron también expuestas a NSC 631570 (1.0 mg/ml) durante 24 horas seguidas de radiación (2-8 Gy). Los criterios de valoración examinados fueron: citotoxicidad, inducción de apoptosis, avance del ciclo celular y expresión de las proteínas TP53 y p21. Se utilizaron las siguientes líneas celulares: MDA-MB-231 (tumor mamario humano), PA-TU-8902 (tumor pancreático), CCL-221 (tumor colorrectal), U-138MG (glioblastoma), HSF1, HSF2, y CCD32-LU (todos fibroblastos de pulmón humanos).
El NSC 631570 mostró una inhibición diferencial, dependiente del tiempo y la dosis, del crecimiento celular. Las líneas celulares tumorosas presentaron una mayor sensibilidad hacia el NSC 631570 que las líneas fibroblásticas de piel y de pulmón. En combinación, NSC 631570 y la radiación mejoraron la citotoxicidad para las células CCL-221 y U138MG, pero no para las células MDA-MB-231 o PA-TU-8902. Se descubrió que el NSC 631570 inducía un efecto radioprotector en los fibroblastos de piel y de pulmón humanos normales. Según la determinación mediante una citometría de flujo, el tratamiento con NSC 631570 provocó una acumulación de CCL-221 y U-138MG en la fase G2/M. Su efecto protector en los fibroblastos humanos normales sugirió que el NSC 631570 podría tener propiedades beneficiosas usado clínicamente en combinación con la radioterapia (Cordes et al, 2002).
Los médicos reportaron los efectos beneficiosos del uso combinado de Ukrain y de la radioterapia: la radioterapia era mejor tolerada y se aliviaban los efectos secundarios.
Analgésicos(morfina)
Existen evidencias contradictorias sobre la capacidad de UKRAIN para ejercer efectos antinoniceptivos. En la prueba algiosométrica (o test de contorsiones) en ratones, se inyecto vía i.p. un 3% de ácido acético a ratones previamente tratados con UKRAIN y 5 minutos después, se anotó el número de episodios de contorsiones. No se evidenció ningún efecto terapéutico. Sin embargo, en el test de placa caliente, UKRAIN administrado vía i.p. a una dosis de 19 mg/kg, pero no a 9,5 mg/kg, tuvo un efecto antinoniceptivo significativo 15-60 minutos después de la administración. Además, la administración i.p. repetida de UKRAIN a dosis de 2,375, 4,75, 9,5 y 19 mg/kg a lo largo de 10 días se reveló equivalente a 0,4 mg/kg de morfina (Jagiello-Wojtowicz et al, 1996). UKRAIN ha demostrado también que interactúa con algunos analgésicos: la acción analgésica puede verse aumentada o perjudicada, dependiendo del modelo de dolor usado. Se estableció que, durante el tratamiento simultáneo con morfina y UKRAIN a lo largo de varios días, los efectos analgésicos de la morfina, así como los de UKRAIN, eran anulados completamente (test de contorsiones). De igual manera, el efecto antinociceptivo de la administración tanto única como repetida de UKRAIN era totalmente contrarrestada por la naltrexona (Jagiello-Wojtowicz et al, 1998).
Antiepilépticos
UKRAIN mejoró significativamente (p<0.001) la acción anticonvulsiva del valproato en un modelo de ataque inducido por electroshock en un ratón. Esto se observó con dosis de UKRAIN DE 9,5 y 19,0 mg/kg, pero no con 4,75 mg/kg. No se observó ninguna influencia significativa sobre la actividad de otros antiepilépticos (diazepam, carbamazepina, difenilidantoína, fenobarbital) (Jagiello-Wojtowicz et al, 1992).
Cáncer uterino avanzado con lesiones neoplásicas inflitrativas
Hasta la fecha UKRAIN ha sido ensayado en más de 100 líneas celulares cancerosas y ha demostrado su efecto malignotóxico contra todas ellas, incluyendo líneas celulares de cáncer pancreático y líneas celulares resistentes al medicamento de quimioterapia cisplatino, así como en injertos heterólogos de tumores humanos. El amplio espectro de eficacia de Ukrain fue confirmado en el siguiente estudio piloto. 363 enfermos de cáncer con 47 tipos diferentes de tumores fueron tratados con UKRAIN entre septiembre de 1997 y enero de 2003 en la Clínica Villa Medica (Edenkoben, Alemania) bajo la dirección médica del Dr. Aschhoff. Estos enfermos ya habían agotado los medios terapéuticos convencionales sin éxito y, por la recaída y/o avance continuado de la enfermedad, se sometieron a la terapia con UKRAIN. En todo caso, se lograron las proporciones siguientes de recuperación (remisión total): cáncer de mama 31%, cáncer colorrectal 16,7%, adenocarcinoma pulmonar 7,7%, carcinoma pulmonar de células pequeñas 21%, astrocitoma (tumor cerebral) 66,6%, neuroblastoma 60%, seminoma (cáncer testicular) 75%, carcinoma de vejiga 50% (Aschhoff, 2003).
Los estudios de toxicidad, estudios preclínicos y clínicos revelaron que Ukrain no es tóxico y su uso es seguro. Puesto que provoca la apoptosis de las células cancerosas, Ukrain es tóxico sólo para las células cancerosas mientras que, al contrario que la quimioterapia común, deja las células sanas indemnes. Gracias a sus propiedades antiangiogénicas, este medicamento encapsula los tumores, haciéndolos de esta manera accesibles a la intervención quirúrgica. Además, Ukrain tiene un efecto inmuno-modulador, mejorando de esta forma el estado general de los enfermos y, no sólo prolonga sus vidas sino que en muchos casos también consigue la curación.
Todos estos son los motivos por los que los médicos usan este medicamento en el tratamiento de los enfermos de cáncer en muchos países en los que todavía no se ha presentado una solicitud para la autorización de la comercialización.
Nos permitimos publicar aquí las referencias de médicos de estos países.
Todos los estudios realizados con UKRAIN hasta el momento no han sido financiados por ninguna compañía farmacéutica sino que han sido estudios iniciados por investigadores. Los científicos que realizaron estos estudios trabajaban para el enriquecimiento de la ciencia mundial y para facilitar una mejor terapia de los enfermos de cáncer. Al presentar su trabajo de investigación en congresos internacionales, despertaron un amplio interés de la comunidad científica internacional.
Ellos facilitaron un uso clínico amplio de Ukrain e hicieron una valiosa contribución para mejorar y salvar muchas vidas. Queremos expresar aquí nuestro más profundo agradecimiento a todo estos científicos. Podrán encontrar sus nombres entre los autores de la bibliografía siguiente.
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